In una intervista da parte di Gametrailers con gli sviluppatori Insomniac Games sono stati rivelati dei dettagli circa le locazioni di Resistance 2. I primi livelli di gioco sono ambientati in una base della resistenza in Islanda, sotto attacco dalle forze Chimera. Nathan Hale, il protagonista, è costretto a sfuggire alle ingenti truppe nemiche per rifugiarsi in America. Proprio negli Stati Uniti ha luogo l'intero gioco, con gli scenari particolareggiati di Chicago, San Francisco e della California. Durante l'intervista è stata mostrata una sezione di gioco di Chicago, la quale, dicono gli sviluppatori, è stata conquistata dai Chimera da circa due anni, e adesso non è altro che un cumulo di macerie brulicanti di esseri geneticamente modificati (chimera).